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El síndrome de Sotos, o Gigantismo Cerebral, se caracteriza por hipercrecimiento manifestado ya neonatalmente (la longitud media es 55cm (*) y el peso varía entre 3.4kg y 4.2kg) (Cruz y Bosch; Goodman y Gorlin; Sotos y Argente,2000) y persiste en la infancia, aunque en sus últimas fases se enlentece relativamente dado que el avance de la "edad ósea" -ostensiblemente superior a la edad cronológica y más en relación con la "edad talla"-, hace que la estatura final no sea inusitadamente alta, aunque algunos adultos pueden llegar a medir alrededor de los 2 metros en el caso de los varones y 188 cm en el de las mujeres (Sotos y Argente, 2000). En el estudio de Metz, la talla media final en los varones (9 pacientes) fue 184.3cm, y en las mujeres (11 pacientes) 172.9cm, para tallas diana de 173 y 166.7 respectivamente. Al nacimiento obtuvo valores de 55.5cm para los niños y 57.3cm para las niñas (¡).

(*): El paciente de Valtueña Borque midió 75cm al nacimiento.

Este crecimiento aumentado ocurre fundamentalmente durante los primeros 3-4 años de vida para decrecer luego aunque manteniéndose en los percentiles más altos o superando el 97. El peso es acorde con los cm, pero existe una cierta desproporción corporal pues llama la atención que las manos y pies son más largos de lo correspondiente a la estatura, como expresión de mayor longitud de las extremidades en relación al tronco, siendo así la envergadura frecuentemente superior a la talla ya prepuberalmente (época en la que normalmente es al revés: T/E es >1), y superándola en más de 6 cm a partir de la pubertad, al igual que ocurre en el S. de Marfan, con el que en ocasiones hay que plantear el diagnóstico diferencial.

Los rasgos más comunes son junto a lo anterior, macro-dolicocefalia con frente amplia ("olímpica") (en el 96% de la revisión de los 80 pacientes de la literatura médica realizada por Jaeken), a lo que contribuye que la línea de inserción del pelo está retirada. Los arcos superciliares son algo salientes pero sin darle al rostro aspecto primitivo. La cara es alargada y el mentón suele ser prominente, apreciándose la punta de la naríz ligeramente elevada (respingona), las orejas grandes y las hendiduras palpebrales dirigidas hacia abajo y afuera ("antimongoloides"). Todo ello condiciona un aspecto especial, más llamativo a menor edad, pues lo cierto es que generalmente se nota un "enguapecimiento" del rostro a medida que van pasando los años.

Esquema de la cara (tomado de Goodman y Gorlin)

 

En el periodo neonatal hay frecuentes dificultades para la alimentación (Laguna las cita en el 44%) y respiratorias, debidas a la hipotonía (87.5% en el estudio de Cole de 1994).

El desarrollo siquico y motor muestra frecuente retraso en el lenguaje y en la deambulación (la inician después de los 15 meses), mostrando fallos en la coordinación de movimientos (son torpes) y posible deficiencia mental, que cuando existe, habitualmente es leve (el CI medio es 72 pero varía entre 18 y superior a 119) (Jones ). Smith valora el rango entre 18 y 91 con un CI medio de 60.

Sotos y Argente refieren que entre un 15 y 20% son mentalmente normales (CI superior a 70)(*), aunque con dificultades en el aprendizaje de algunos aspectos: lenguaje, cálculo, coordinación visual-motora (¡pero no hay persona que sea totalmente inteligente para todo!).

(*) valorando el CI, la deficiencia mental se define cuando es menor de 70, estando en situación límite ("border line") si se situa entre 70 y 90, y plenamente normal por encima de la última cifra.

El comportamiento social puede mostrar rasgos de dificultad de adaptación con rabietas frecuentes, agresividad manifestada de múltiples formas y desde niños (golpes, empujones, brusquedad en los contactos...) lo que le lleva a que los demás niños los aislen. Además, tienen inmadurez emocional que se prolonga hasta la vida adulta... De todas formas, estos hechos no se dan en todos los casos y hay personas con síndrome de Sotos con comportamiento social correcto, agradables en el trato... y de inteligencia normal..

Los estudios endocrinológicos encaminados a aclarar la causa del hipercrecimiento manifestado ya neonatalmente, no han conseguido descubrirla. Las pruebas funcionales de liberación de hormona de crecimiento, las mediciones de IGF-1, la función suprarrenal...han sido normales en la mayor parte de los pacientes. No hay datos sobre secrección espontánea de 24 horas (Sotos y Argente, 2000), pero si sobre la nocturna, hallándose normal en el estudio de Metz. Es posible que la causa del hipercrecimiento sea una sensibilidad aumentada de los receptores celulares a los factores de crecimiento. La pubertad, aunque algo adelantada debido al avance de la maduración ósea, se inicia a tiempo normal (Sotos y Argente,2000; Sarria).

Se ha descrito una mayor incidencia de asociación con agenesia tiroidea (Sotos y cols, 1978) y en el 14%, intolerancia a la glucosa (Sotos y Argente,2000).

Con alguna frecuencia pueden mostrar signos de cutis y articulaciones laxas (los pies planos son frecuentes), siendo posible la dilatación de la raíz de la aorta, zonas dérmicas de pigmentación oscura, sindactilias, megacolon y megauréter, reflujo vésico ureteral, asimetría de extremidades, macrogenitosomía, enfermedad celiaca, cardiopatía malformativa, hemiparesia... (Cole 1994, Kaneko, Quintanilla, Robertson, Sarria, Valtueña). También pueden desarrollar escoliosis. La dentición suele ser precoz (60 a 80% de pacientes) y el paladar, ojival (Sotos y Argente).

El dermatoglifo puede tener rasgos inhabituales pero inespecíficos y entre ellos, la caída radial de la línea principal A, la proximidad del trirradio "t" al pliegue de flexión antebrazo-carpo, el exceso de figuras hipotenares, el incremento del número dactilar total (190.8 para varones y 171 para mujeres según Schaumann y Alter), el aumento del número de vorticilos (en el paciente de Valtueña Borque), el aumento de crestas entre los trirradios subdigitales "a" y "b" (Nieto Cuartero) y las figuras vestigiales tenares (Cummins y Midlo), aunque ni uno de ellos es patognomónico.

 

Además, ante un hallazgo dermatoglífico inhabitual (presente en menos del 5% de la población general o cuyo valor cuantitativo se desvía en más de 2 DS), es preciso comprobar en primer lugar si tal rasgo está presente en su padre o madre, pues entonces será simplemente una variante familiar. Es exactamente lo mismo que hacemos cuando nos encontramos ante un niño macrocéfalo: medir el perímetro cefálico de sus padres.

Los estudios de imagen (Ecografía transfontanelar, TAC o RNM cerebral) evidencian dilatación ventricular no progresiva en un 80% de pacientes y ocasionalmente atrofia subcortical, hipoplasia o agenesia del cuerpo calloso, hipoplasia del vermix cerebeloso, agenesia del septum pellucidum, anomalías de la cisura de Silvio... (Goodman y Gorlin, Sotos y Argente). En un 30% a 50% se registran crisis cerebrales -aunque la mitad parecer ser convulsiones febriles-, y los EEG pueden estar alterados aunque inespecíficamente en un 45% (Cole 1994, Kandt).

 

 

Neumoencefalografía en la que se aprecia dilatación ventricular. Era la única técnica existente hace 25 años para su diagnóstico.

 

No se conoce con seguridad su origen genético, pero hay datos a favor de que puede transmitirse bajo un patrón autosómico dominante (Scarpa) y en otras familias (menor frecuencia),recesivo. Ello se basa en la apreciación de padres afectados con hijos igualmente, y en el segundo caso en parejas consanguíneas que han tenido hijos con el cuadro clínico (Laguna, Sotos y Argente), aunque en algunas referencias se pueden plantear dudas sobre la fiabilidad del diagnóstico (Goodman y Gorlin). Hay predominio de varones (2/3 según Goodman y Gorlin, y 57% según Jones) no explicable por un posible diagnóstico reducido en las niñas, pues los criterios no incluyen alteraciones del área genital o relacionadas.

La edad parental está aumentada discretamente: 31.4 ellos y 27,4 ellas para 28.5 y 26.1 de la población general (Cole, 1994).

Hay datos a favor de que la posible mutación se pueda localizar en 3p21 (Schrander-Stumpel describieron un S. de Sotos en una t(3;6)(p21,p21) y Cole, una chica de 22 años con S. de Sotos, carcinoma pulmonar (no fumadora) y pérdida de la heterozigosidad en 3p21. Tsukahara y Kajii estudiaron 5 pacientes con alta resolución citogenética y no hallaron anormalidades estructurales ni en 3p21 ni en 6p21. Maroun describe una niña con fenotipo de S. de Sotos y t(5,15), hipotetizando que bien en 5q35 o en 15q22 pudiera haber un gen dominante que determinara el cuadro clínico. Con todo lo anterior, se advierte la complejidad de establecer el punto de ubicación del defecto génico y la necesidad de estudiar molecular y citogenéticamente todos los pacientes afectados.

Los tumores que. han sido descritos en el S. de Sotos son (Cole y cols, 1992):

-Malignos: 2 tumores de Wilms, 1 neuroblastoma, 1 carcinoma vaginal, 1 carcinoma hepatocelular, 1 carcinoma pulmonar de pequeñas células.

-No Malignos: 1 tumor parotídeo mixto, 1 hemangioma cavernoso, 1 osteocondroma, 1 nevus piloso.

 

El estudio de Smith y cols buscando una posible disomía uniparental en 29 pacientes, fue negativo. Tampoco hay un marcador molecular, enzimático o de otra índole para el diagnóstico, por lo que éste se sustenta en los rasgos clínicos entre los que los dos fundamentales y sin los que no es posible decir que una persona tiene el cuadro clínico, son el hipercrecimiento y los rasgos cráneo-faciales. Esto plantea problemas diagnósticos en la edad adulta porque la estatura puede ser normal en esta época de la vida y las modicaciones del rostro dificultan su reconocimiento. Por ello, es una tipificación eminentemente pediátrica para cuyo diagnóstico es condición inexcusable excluir el síndrome FRAXA.

Los CRITERIOS DIAGNÓSTICOS que indican Smith y cols son:

RASGOS FACIALES CARACTERÍSTICOS (Frente amplia, hendiduras palpebrales "antimongoloides", mentón prominente...), más tres al menos de los cuatro siguientes:

-Estatura al nacimiento superior al percentil 97 y posteriormente en dos medidas consecutivas al menos con 1 año de separación.

-Circunferencia craneal superior al percentil 97.

-Edad ósea superior al percentil 90.

-Desarrollo mental retrasado.


 

¡NO EXISTE MARCADOR BIOQUÍMICO, CITOGENÉTICO O MOLECULAR DE LA AFECCIÓN!


 

El DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL se plantea fundamentalmente con:

El síndrome FRAXA (Fragilidad Xq27) (caso nº5) que siendo varones la mayoría, cursa con déficit mental, habitual macrocefalia, talla normal o alta, cara alargada, mentón prominente y orejas despegadas y grandes, ecolalia, hiperactividad (o componente autista), laxitud ligamentosa, testículos grandes en la pubertad... e identificación por técnicas de genética molecular de la expansión del triplete CGG.

El síndrome de Marfan, (caso nº9) caracterizado por talla alta con envergadura y segmento inferior aumentados, cara alargada y "triste", paladar ojival, potencial ectopia del cristalino, dilatación de la raíz de la aorta y/o prolapso de la válvula mitral, manos y pies muy largos, escoliosis, deformidad esternal y transmisión autosómica dominante. El diagnóstico es fundamentalmente clínico pues los estudios moleculares para identificar el trastorno de la fibrilina no están extendidos. Si el hábito es marfanoide pero asocia déficit mental, es obligado pensar en la posibilidad de una homocistinuria y valorar tal aminoácido en sangre y en orina, pues se hallará aumentado.

El síndrome de Weaver que aparte de su rareza, tiene más de común con el Sotos que de diferente (macro-braquicefalia, cara ancha, filtro ancho, mentón pequeño pero muy definido y "afilado", orejas grandes, edad ósea disarmónica: el carpo va muy delante de la mano, hipertonía y limitación articular, pulgares anchos, yemas de los dedos prominentes, metáfisis aplanadas en los huesos largos). La causa es desconocida y afecta mucho más frecuentemente a varones (20/9), y aunque la mayoría han sido formas esporádicas, el patrón hereditario se ha visto como autosómico recesivo en 3 familias (Cole, Dennis y Hughes; Goodman y Gorlin).

tomada de pacientes de Cole y cols (1992)

Varones con síndrome de Klinefelter (47,XXY) (caso nº4) o con el síndrome de Sandberg (47,XYY). El primero, exclusivamente por la estatura elevada y el predominio de las extremidades sobre el tronco, dado que la deficiencia mental y los trastornos del comportamiento se dan solamente en un pequeño porcentaje de pacientes. El segundo suele pasar desapercibido pues la talla alta es su única sintomatología predominente, si bien es cierto que en estas personas se da con mayor frecuencia tanto la deficiencia mental como la tendencia a la agresividad física. En ambos cuadros clínicos el diagnóstico se realiza con el cariotipo.

47,XYY

 

16 años. Alta estatura (186.6cm) proporcionada con el resto del cuerpo (envergadura de 186cm), macrocefalia (59cm). Pubarquia IV y testículos de l5cc (normales). Dificultades de aprendizaje. No tiene conducta agresiva. Los valores basales de testosterona, TSH, prolactina y IGF-1 son normales.

Otras entidades con las que cabría en algún caso concreto plantear alguna duda diagnóstica por la sintomatología parcialmente común son:

El síndrome de Wiedeman-Beckwith o EMG (Exónfalos Macroglosia Gigantismo) que cursa en un alto porcentaje con hipoglucemia neonatal por hiper-insulinismo y posteriormente con incremento del riesgo tumoral.. La causa radica en el brazo corto del cromosoma 11 (p15) en donde se ha hallado una duplicación procedente del padre, o a una activación del homólogo materno, normalmente inactivo (Sotos y Argente). El diagnóstico es fundamentalmente clínico aunque ya se empieza a extender el molecular en los laboratorios de genética.

Síndrome de Wiedeman-Beckwith: macrosomía, macroglosia, hernia umbilical, angioma frontal, hipoglucemia neonatal.

La trisomía 8 en mosaico que puede tener inteligencia normal, asociando como rasgos más llamativos las contracturas articulares congénitas, la profundidad de los surcos principales de las palmas y la dismorfia facial que puede remedar al S. de Sotos, aunque la talla no suele ser llamativamente alta. El diagnóstico es citogenético.

 

 

Además, con la talla alta constitucional, la forma familiar de estatura elevada, la acromegalia, la neurofibromatosis NF1, (tema nº23) la macrocefalia simple, la megalencefalia-deficienia mental, el síndrome de Marshall-Smith (avance de estatura y maduración ósea, déficit mental, ojos saltones, frecuente estridor y complicaciones respiratorias que le llevan a una habitual muerte precoz, y un rasgo muy característico que es el ensanchamiento de las falanges 1º y 2ª), el de Simpson-Golabi-Behmel, el de Ruvalcaba-Myhre-Smith (con deficiencia mental y pigmentación en el glande, macrocefalia, poliposis colónica, lipomas, angiomas...).

En blanco y negro, paciente original de Ruvalcaba, Myhre y Smith que interpretaron como una variante del S. de Sotos.
A la derecha, en color, chico de 11 años con dificultades escolares (acude a colegio especial por deficiencia síquica, con CI de 50: forma moderada), inquietud excesiva, hipercrecimiento y macrocefalia (157 y 59cm respectivamente y ambos por encima del percentil 97)(*). Al nacimiento había medido 51cm. Se aprecia la frente amplia y la forma alargada del rostro. Las manos y pies son grandes pero no sobrepasan el percentil 97 (están en el percentil 90). La envergadura es inferior a la talla (prepúber). Llama la atención la presencia de manchas hiperpigmentadas en glande y piel del pene. Le fue extirpado un lipoma sobre la piel de la región esternal.
La RM cerebral no muestra alteraciones y el EEG evidencia inmadurez. El estudio molecular para FRAXA es negativo y el cariotipo es 46,XY. La ecografía renal y los estudios de fondo de ojo, hormonales y de bioquímica general, fueron normales.
El dermatoglifo muestra t' y t' ' en palma izquierda y t' ' duplicada en la derecha, surcos digitales y palmares normales, ausencia de figuras tenar e hipotenar, 5 W y 5 Lu para 10 dedos y normalidad de los trirradios subdigitales. El a-b total es 77 (normal).

Es hijo único, sus padres no son consanguíneos, de estatura 170cm él y 153cm ella. Tenían 29 y 25 años respectivamente en la gestación y no refieren otras personas en la familia con problemas similares.
(*): Los padres tienen un perímetro cefálico alrededor del percentil 50.

TRATAMIENTO:

Además del programa educativo dada la deficiencia mental y las posibles dificultades de relación social, es precisa una vigilancia periódica pues se evalúa que tienen un 5% de riesgo de desarrollar tumores (Cruz y Bosch).

Se ha de favorecer el manejo de las manos con ejercicio y juego de habilidad manual progresiva así como terapia conductual en la familia, guardería, colegio y comunidad, por lo que el tratamiento y seguimiento por sicólogo es muy importante.

Asimismo es preciso vigilar la posible aparición de diabetes mellitus pues en un 15% hay una curva de tolerancia anormal a la glucosa (Kandt y D'Souza).

En las niñas que se prevea talla inusitadamente alta se puede adelantar la pubertad administrando estrógenos u octreótido (Sotos y Argente,2000). Igualmente ha de ser vigilada la linealidad del raquis dado el mayor porcentaje de desviaciones de la columna que se ven en estos pacientes.

Dada la normal fertilidad, el riesgo evaluado del 50% de recurrencia en sus hijos y la posible deficiencia mental así como la fragilidad emocional, es necesario que desde que se realice el diagnóstico se haga junto al seguimiento sicológico y la terapia conductural, un programa de educación sexual, y acaso valoración postpuberal de métodos anticonceptivos.

NOTA FINAL:

Existe una asociación de S. de Sotos, cuya dirección en Internet es www.well.com/user/sssa, que facilita información a los familiares de los afectados y a los médicos.

Todo un mundo en el cristal (JFT)