COMENTARIOS:

El fenómeno miotónico, o incapacidad de relajar voluntariamente los músculos tras un esfuerzo -que aparece como paradigmático en la enfermedad de Steinert, aunque no es la única manifestación ni la más severa-, aparece además en otras entidades de manifestación inicial en edad pediátrica o posterior (Baraitser, Jerusalem):

-Miotonía congénita de Thomsen: Autosómica dominante, de inicio habitual en el primer año de vida (los primeros signos pueden ser la lentitud en abrir los párpados después de llorar o estornudar), con miotonía desencadenada por una contracción voluntaria forzada, agravada con el reposo y el frío, con habitual aunque discreta hipertrofia muscular, sin alteraciones endocrinas, de calvicie, cardiacas u oculares, con evolución relatívamente "benigna" (no se agrava), con EMG miotónico típico, sin alteraciones enzimáticas y habitualmente sin precisar tratamiento: procainamida y ACTH; Becker describió la forma autosómica recesiva, más frecuente (1/50.000), predominando en varones (3/1) (Adams), menos precoz (de inicio habitual entre los 6 y 12 años) y más grave, con mayor hipertrofia, aunque generalmente no incapacitante, pues a partir de los 30 años se suele estancar (Adams, Serratrice). En ambos tipos se ha confirmado una relación con un gen situado en 7q35 (Gen CLCN1), de 23 exones, y en el que se han descrito varias mutaciones, correlacionándolo con una anomalía en el canal del cloro en la célula muscular (Zhang).

-Paramiotonía Congénita de Eulenburg: Autosómica dominante, congénita o más frecuentemente de inicio hacia los 8 años de vida, habitualmente desencadenada por el ejercicio intenso (por esto se la denomina miotonía paradójica o paramiotonía), agravada con el frío y mejorando con el calor, sin otros hechos clínicos asociados, sin evolucionar a mayor gravedad, sin atrofia ni hipertrofia y con normal expectativa de vida. Se han identificado varias mutaciones en el gen SCN4A en 7q13.1 que implica al canal del sodio en el músculo esquelético (Rüdel).

-Síndrome de Schwartz-Jampel (condrodistrofia miotónica): Autosómica recesiva, asocia hipocrecimiento, anomalías óseas: contracturas, micrognatia, escoliosis con platiespondilia...; oculares: estrabismo, y contracción continua de la musculatura bucal y palpebral con imagen de cara "silbante" y fruncida. Un 25% muestran retraso mental. Los enzimas CPK, ALD... son normales o poco elevados y la biopsia muscular no muestra alteraciones especificas. Se ha visto implicación en varias familias, con un locus situado en 1p34-36 (Fontaine).

-Parálisis periódica hiperkaliémica con miotonía o paramiotonía: Se manifiesta en los primeros 10 años de vida en forma de parálisis generalizada, preferentemente matutina, con una duración de 15 minutos a varias horas e incluso días, desapareciendo luego de forma espontánea. Se desencadena con el reposo o con alimentos ricos en potasio, y el fenómeno se agrava si previamente hubo ejercicio intenso. Los signos de miotonía son leves y apreciables con el EMG. Algunos pacientes pueden mostrar signos permanentes de paresia, como expresión de una miopatía crónica. La transmisión hereditaria es autosómica dominante y el gen responsable es el SCN4A (canal del sodio) en 7q , y en el que se han descrito mutaciones distintas de las de la Paramiotonía Congénita, originando un fallo en la inactivación de los canales del sodio, ión que se acumula en el músculo desencadenando la miotonía y la parálisis, y con ello, sale el potasio de la célula y se eleva en sangre (Hoffman, Kuester, Ptacek).

-Distrofia miotónica tipo 2 (indistinguible clínicamente de la forma clásica de la DM de Steinert (DM1): También autosómica dominante, sin formas congénitas, sin la expansión del triplete CTG, y sí con la CCTG del intrón 1 del gen ZNF9 situado en 3q21.3-q24) (Ricker), expresada en las formas llamadas PROMM (Miopatía miotónica proximal), PDM (Distrofia miotónica proximal -en una familia finlandesa-), y la DDM (Distrofia miotónica distal -en la familia de Minnesota-) con afectación miotónica inconstante, respetando la cara, atrofia muscular localizada (proximal o distal), de inicio en la vida adulta, con cataratas, alteraciones cardiacas (7%), hipogonadismo (10%) y posibles hipotiroidismo y resistencia insulínica. Son mucho menos frecuentes que la DM1, poco evolutivas y no muestran formas neonatales ni poco sintomáticas. El gen de esta forma se localiza en el cromosoma 3 y las distintas expresiones clínicas bien pudieran ser debidas a distintas mutaciones (Escrig).

-Otras afecciones de canales iónicos alterados en la células muscular, que pueden cursar con miotonía, son las manifestadas por QT alargado: por alteración del canal del sodio y localizado el gen en 3p21-24; o por el canal del potasio: genes en 7q35-36 y 11p15; y la parálisis periódica hipocalcémica por implicación del canal del calcio y ubicado el gen en 1q31-32 (Baraitser).

FORMAS CLÍNICAS DE LA DM1: La más común es la llamada "clásica", que afecta a personas de entre 10 y 50 años, manifestada de forma insidiosa por el fenómeno miotónico (dificultad para la decontracción) máxime en épocas de frío o si se ha hecho un esfuerzo muscular mayor del habitual: dificultad indolora para extender los dedos tras "cerrar la mano", para abrir los párpados tras estornudar... más debilidad muscular progresiva fundamentalmente distal (les cuesta trabajo levantar los pies al caminar y los elevan subiendo las rodillas), de los músculos masticatorios (con atrofia visible en la región fronto-lateral: sienes hundidas), de la expresión facial (ptosis palpebral, boca abierta, mandíbula caída, poca movilidad del rostro y "cara de tristeza", alargada e hipoactiva), atrofia del esternocleidomastoideo con acortamiento y flexión del cuello, con dificultad para deglutir, toser y hablar por atrofia del velo del paladar y de los músculos de la laringe y faringe, con miotonía lingual, hablando así de forma confusa, nasal y poco articulada (Becker), sumando calvice fronto-temporal precoz (83% de hombres y 16% de mujeres) (Jerusalem), cataratas, trastornos de la conducción cardiaca, llamativo cansancio y necesidad de dormir más horas de lo común, mayor frecuencia de diabetes mellitus y de trastornos tiroideos...

Tomada de Bethlem y Knobbout

Existen sin embargo otras dos formas, una de especial gravedad, la neonatal, siempre derivada de una madre afectada (a veces mínimamente sintomática), con polihidramnios en el 33% (González de Dios), tardanza o escasez de los movimientos fetales, que cursa fundamentalmente con hipotonía -rasgo fundamental para el planteamiento inicial del diagnóstico diferencial-, mantenida varias semanas (sin fenómeno miotónico inicial pero que sí aparece entre los 3 y 10 años), cara inexpresiva en la que llama la atención el labio superior en V invertida, con pies zambos o equino-varos en más del 50% de los casos, costillas finas, elevación diafragmática visible radiológicamente (Chudley), dificultades respiratorias (posible hipoplasia pulmonar) y de alimentación neonatal, con riesgo de aspiración y muerte, dilatación del esófago y colon, algunos con contracturas articulares (artrogriposis) sobre todo en rodillas, progresivas opacidades del cristalino a partir del 5º año de vida (Román), resistencia insulínica (en más del 50% y a partir de los 6 años) que aboca a la diabetes mellitus al cabo de unos años (Román), y retraso mental en un 70-80% de pacientes (Ionasescu, Narbona) cuya causa no está clara pudiendo ser intrínseca a la propia enfermedad por afectación neuronal de causa íntima desconocida y sumado a ello la frecuente hipoxia de parto. A partir de la pubertad, la clínica es como la del adulto;

A la izquierda, neonato normal y a la derecha, con hipotonía (Tomado de Jerusalem)

y otra tardía (del adulto), paucisintomática, a veces sólo detectada por las cataratas (signo fundamental para el diagnóstico aunque de causa desconocida), y acaso un leve fenómeno miotónico en un paciente con escasa masa muscular y cabe que con trastornos endocrinos (Becker).

Imagen de catarata pulvurulenta (tomada de Spalton)

La forma clásica inicia sus rasgos clínicos habitualmente al final de la edad pediátrica (después de los 14 años) o más tarde (incluso a los 30), afectando a ambos sexos sin diferencias de gravedad. Luego, la evolución puede ser lenta o rápida y sólo unos pocos (alrededor del 10%) llegan a estar seriamente incapacitados, siendo sobre todo las formas de inicio más precoz: infantiles y juveniles (López de Munain), estando recogido, sin embargo, que la vida se acorta una media de 15 a 20 años y siendo el fallecimiento causado por las alteraciones cardiacas o respiratorias (Pedrol). Los síntomas iniciales son la asociación del fenómeno miotónico fundamentalmente en la musculatura esquelética distal y la progresiva atrofia muscular sin "seudohipertrofia", generalizada, y característicamente en la cara: sienes "excavadas", ptosis palpebral, caída mandibular y boca abierta, más hipoexpresividad facial, lo que en conjunto ofrece un rostro triste, largo y estrecho, asociado a voz nasal en fases avanzadas por la afectación de la musculatura faríngea así como a dificultad de llevar la cabeza erguida dada la debilidad de la musculatura cervical. La sensibilidad está intacta mas los reflejos osteotendinosos están apagados o ausentes en las extremidades inferiores (Opitz). La percusión de la eminencia tenar origina una contracción sostenida del aductor del pulgar que dura varios segundos y se va relajando poco a poco.

Evolución facial en pocos años de un adulto afectado y efecto de la percusión sobre la eminencia tenar. (Tomado de Jerusalem)

Unido a lo anterior aparecen rasgos extramusculares como opacidades subcapsulares pulvurulentas en el cristalino -Klein la halló en 237 de 242 pacientes (98%) en el examen con lámpara de hendidura-, como puntos blancos o brillantes y repartidos difusamente en el cristalino: "polvo miotónico", que habitualmente no afectan a la visión hasta edades tardías, aunque pueden presentarse muchos años antes de que aparezcan las anormalidades musculares; atrofia testicular (71 de 113: 62%)(Klein) y ovárica, con tiempos de manifestación variables (más precoz de generación en generación); defecto de receptores de insulina (niveles elevados de glucosa e hiperinsulinemia); gastrointestinales hasta en un 80%: disfagia y sensación de obstrucción esofágica al paso de la comida por menor motilidad de la musculatura faríngea y disminución del peristaltismo esofágico, retardo del vaciado gástrico por atonía gástrica, riesgo de litiasis biliar (menos contracción de la musculatura de la vesícula y facilidad así para la formación de cálculos); bloqueo aurículo-ventricular, arritmias auriculares o prolapso de la válvula mitral (20%), aparecen en conjunto hasta en un 90% de pacientes que pueden fallecer por esta causa, hallándose en la autopsia atrofia miocárdica y sustitución por tejido fibroso (Ionasescu, Pedrol); hipoventilación por debilidad de la musculatura respiratoria; calvicie precoz en las sienes; hiperóstosis craneal preferentemente frontal (Becker), hipersomnia diurna y apneas del sueño... La esperanza de vida se situa entre 45 y 50 años (Jerusalem).

Junto a ello, la frecuente existencia de familiares directos afectados: uno de los dos progenitores, acaso otros hermanos... bajo un patrón de herencia autosómico dominante, aunque puede que el antecesor transmisor esté afectado solamente de una forma mínima, siendo de entre ellas la más característica, la catarata pulvurulenta del adulto.

Unido a ello, las mujeres afectadas tienen mayor incidencia de aborto, hijos prematuros, prolongación del tiempo de parto, hemorragia postparto por atonía uterina y llevando todo ello a mayor riesgo de muerte fetal. Asimismo, tanto ellas como ellos muestran frecuentemente insuficiencia gonadal por lo que la tasa de descendencia está disminuida.

Aunque el grado de la enfermedad es distinta de unos a otros afectados (la expresividad es variable), todos los que portan la anomalía genética manifiestan algún signo de la enfermedad (la penetrancia es completa), al tiempo que se aprecia una agravamiento y adelantamiento de los signos clínicos de generación en generación debido a que el triplete inestable se amplifica frecuentemente en cada meiosis, máxime en la materna.

Prácticamente todos los casos son familiares, lo que significa que el índice de neomutaciones es muy bajo y ello obliga al médico a advertir de la importancia del estudio de los posibles afectados para poder ofrecer el consejo genético, plantear las perspectivas profesionales, las necesarias valoraciones periódicas (oculares, endocrinas, cardiacas...) así como las posibilidades terapéuticas: si la miotonía es importante, Fenitoína pues es la droga más eficaz como estabilizador de la membrana (aunque en ocasiones no es efectiva) y con los menores efectos sobre el corazón, o la Difenilhidantoína -la Procainamida puede originar trastornos de la conducción cardiaca (Adams, Jerusalem, Jozefowicz)-; las necesarias sustituciones endocrinas, ejercicio moderado, la advertencia de que el uso de la anestesia con halotano, succinylcolina y thiopental representan un importante riesgo de hipertermia maligna (Russell, Ionasescu)(*), y el apoyo sicológico dada la afectación emocional de muchos de estos pacientes (Becker).

(*) No hay técnica anestésica que exima de la probabilidad de aparición de una crisis miotónica, sin embargo la anestesia locorregional ES LA DE ELECCIÓN, ya que evita algunas situaciones desencadenantes y permite obviar el uso de succinilcolina y de agentes halogenados.(Tarradellas).

Hay que tener presente y comunicarlo al paciente y familiares de la la posibilidad de requerimiento de asistencia respiratoria mecánica en el postoperatorio, siendo las complicaciones el resultado de la disfunción pulmonar y/o cardíaca y de la debilidad de los músculos faríngeos que aumentan el riesgo de aspiración, recomendándose la vigilancia cardiológica intensiva en las siguientes 24 horas al acto quirúrgico (Klowden, Miller, Russell, Watt).

Genealogías propias de DM1

Obsérvese la herencia vertical desde el varón de la generación I. Los datos suministrados por consultante (la madre de la niña IV-1), refieren debilidad muscular, rasgos tristes y "contracturas" no dolorosas en su abuelo (fallecido a los 78 años) y en todas sus hijas. De las personas en blanco no se pudo confirmar la presencia o ausencia de la enfermedad por no referise de ellas datos clínicos, y no acudir a la invitación a ser estudiados. En el tiempo de la consulta, 1986, no existía el diagnóstico molecular, y era efectuado por la clínica, la genealogía y el EMG..

En esta familia, estudiada hace unos 20 años y que no ha contestado a la invitación al estudio molecular, se han señalado los rasgos clínicos de los afectados, con la consideración de que no se ha podido establecer si el déficit mental del hombre y la mujer de la generación III es debida a la DM1 o a otra causa.

En esta familia se indica que II-4 era portador obligado de la afección al tener al menos una hija enferma (de sus otros 3 hijos varones y 2 mujeres no tenemos datos). En él, suponemos que al menos serían evidentes las cataratas.

Este paciente, con la forma congénita (obsérvese la forma del labio superior en acento circunflejo y la ptosis palpebral del lado izquierdo), era el segundo de los hijos de una mujer afectada y fallecida a los 44 años, habiendo perdido el primero (III-5) a los pocos días de vida con un cuadro de hipotonía general, y dificultades para respirar y tragar. III-1 murió a los 22 años al parecer por un fallo cardiaco. Las dos mujeres de la generación III no tienen manifestaciones clínicas (N).

En esta familia se han marcado las personas con expansión patológica del triplete (todas ellas con expresión clínica), y las que no lo tienen (-). Del resto, no hay información clínica suficiente (tampoco de las causas del fallecimiento del hombre y las dos mujeres), y no se hicieron el estudio molecular.

En esta familia se aprecia como de la generación III a la IV se da el fenómeno de la anticipación: la madre III-2 manifiesta la clínica a los 40 años y su hijo a los 13.

En esta familia destacamos que III-11 inició su clínica a los 32 años. A sus cuatro hijos se les estudiará molecularmente, si ellos lo desean, cuando cumplan la mayoría de edad, pues el diagnóstico predictivo no debe de ser aplicado a los niños salvo que de ello se derive, mediante tratamiento, una mejoría de la evolución esperable de su enfermedad. En caso de que durante la infancia manifestaran algun signo de la enfermedad, estaría justificado realizar el estudio. En ocasiones, los padres, por la ansiedad, desean saber si su hijo va a tener o no la enfermedad, pero el médico puede aplicar su objeción de conciencia y en todo caso, llevar el caso al Comité de Ética.

En el tiempo de ser estudiada esta familia, las personas IV-6, 7 y 8, tenían 21, 19 y 3.5 años y eran asintomáticas. Cada una de ellas tiene un 50% de probabilidad de heredar la enfermedad, y su confirmación o exclusión de oferta a partir de la mayoría de edad de los implicados. De los hijos de II-3 no tenemos datos médicos, aunque tampoco sabemos si las cataratas de su padre son "miotónicas" o de otra causa.

 


Sospechada así la afección, los estudios complementarios evidencian normalidad en los valores de los enzimas séricos músculo-dependientes (CPK, LDH, ALD...) al menos en las fases iniciales, pudiendo estar ligeramente elevados en fases tardías. El apoyo más significativo para el diagnóstico lo tiene el EMG, caracterizado por "descargas repetitivas de alta frecuencia que en fases iniciales van aumentando de frecuencia y amplitud, para a partir de un punto ir disminuyendo en ambos parámetros hasta desaparecer, produciendo un característico sonido de avión en picado o de bombardeo aéreo"; este estudio ha de realizarse en las 4 extremidades y maseteros pues es posible que el fenómeno no esté presente en todos los músculos (Pedrol).

Los hallazgos típicos en el estudio electromiográfico son:

1- Descargas miotónicas: La miotonía es un retraso de la fase de relajación muscular después de una contracción voluntaria o refleja.

 


Desde el punto de vista electromiográfico se corresponde con las descargas miotónicas, que son potenciales de acción de fibras musculares que se mantienen de forma prolongada. Los potenciales son regulares en el ritmo y crecen y disminuyen en amplitud y frecuencia mientras dura la descarga; la amplitud varía inversamente a la frecuencia de descarga, dando lugar esta variación de frecuencia a un sonido especial a través del altavoz del miógrafo denominado clásicamente “divebomber” ruido que produce un bombardeo en picado.

 

2.- La presencia de potenciales de unidad motora (PUM) anormales, con características electromiograficas de patrón miopático, el cual define neurofisiológicamente a las enfermedades musculares y tiene las siguientes características:


- disminución de la duración media de los PUM
- disminución de la amplitud media de los PUM (debido a la pérdida de unidades motoras)
- aumento de la polifasia
- patrón interferencial al inicio de la contracción y reclutamiento precoz
- actividad espontánea
- actividad denervativa

Otros hallazgos neurofisiológicos son:
3.- Estimulación repetitiva por encima de 10 hz., lo que produce una reducción irregular del potencial motor.

4.- En estudios de fibra aislada, la densidad de fibra (DF) suele estar aumentada, y el Jitter (EMG de fibra aislada) también puede estarlo

5.- En los estudios de la velocidad de conducción puede encontrase un enlentecimiento de la motora (VCM), así como de las latencias motoras distales, sobre todo a medida que progresa la enfermedad.

CARACTERÍSTICAS DE LAS ENFERMEDADES QUE CURSAN CON MIOTONÍA

 

Genética

Clínica

Electro-miografía

Distrofia miotónica

AD (C19)

Hipotrofia, debilidad muscular, miotonía distal

PUM anormales, descargas miotónicas

Miopatía miotónica proximal (PROMM)

AD (C3)

Debilidad proximalmiotonía intermitentecataratas

PUM normales, descargas miotónicas

Miotonía congénita (Thomsen)

AD (C7) CHLCN1

Hipertrofia muscular, fuerza normal, miotonía difusa.

PUM normales, descargas miotónicas

Miotonía congénita (Becker)

AR (C7) CHLCN1

Hipertrofia muscular, fuerza normal o leve debilidad, miotonía difusa mas grave

PUM normales, descargas miotónicas

Paramiotonía congénita

AD (C17) SCN4A

Debilidad tras ejercicio, miotonía que aumenta con ejercicio y frío, ataques de parálisis.

PUM normales, descargas miotónicas

Parálisis periódica primaria hipercaliémica

AD (C17) SCN4A

Ataques de parálisis, miotonía clínica o EMG

PUM normales, aumento de la actividad de inserción, descargas miotónicas y repetitivas complejas( pueden estar ausentes)

AD: autosómica dominante; AR: autosómica recesiva


La biopsia muscular tiene menor interés pues no tiene hallazgos específicos aunque en la forma clásica se aprecia atrofia de fibras tipo I e hipertrofia de las tipo II, núcleos centrales, escasos fenómenos necróticos degenerativos y fibras en anillo (Olivé) que aparecen en el 70% de las biopsias (Ionasescu). En la forma congénita hay atrofia global de de las fibras musculares, escasa diferenciación de los tipos de fibras aunque predomina el tipo I, gran número de núcleos centrales y ausencia de fenómenos degenerativos (Olivé).

Biopsia muscular en el tipo clásico: Variación del tamaño de las fibras, imágenes de necrosis, aumento de núcleos en posición central y masas sarcoplásmicas en algunas fibras (Tomado de Olivé).

El diagnóstico definitivo viene dado por el estudio molecular al hallar un número de tripletes CTG de la región 19q13.3 superior a 40 (las cifras normales varian entre 5 y 30), existiendo una relación entre dicho número y el grado de la afección: a mayor expansión, mayor gravedad. Así, entre 40 y 170 se encuentra la forma mínima; entre 100 y 1.000 las clásicas, y con cifras superiores a 500 las congénitas (Pedrol). Suthers halla que en la últimas, el 55% muestran más de 1.500 repeticiones, 33% entre 1.000 y 1.499 y el 12% entre 500 y 999.

Relación entre edad de manifestación de la DM1 y el número de tripletes expandidos: más precoz a más cuantía (adaptado de Sack).

El tratamiento es sintomático. Además de las medidas anestésicas ante una intervención quirúrgica y sobre la miotonía (comentadas en líneas anteriores), en las formas clásicas, evitar ambientes con humos o tóxicos y realizar fisioterapia respiratoria y general para evitar en lo posible las complicaciones respiratorias y mantener la mejor capacidad muscular. El control cardiológico es necesario por las frecuentes complicaciones funcionales, pudiendo ser necesario colocar un marcapasos si la arritmia es progresiva. La vigilancia endocrinológica y oftalmológica es también necesaria para actuar ante las potenciales complicaciones con terapia sustitutiva o facoterapia. La tendencia a la somnolencia diurna puede ser mejorada con el metilfenidato y las apneas nocturnas pudieran precisar de ventiloterapia domiciliaria.

Riesgo de recurrencia de las formas congénitas: El nacimiento de un niño afectado por la forma congénita implica que su madre tiene la enfermedad en su forma de expresión clásica o tardía: el 20-25% de los hijos de mujeres afectadas, nacerán con la forma congénita por expansión del triplete CTG a cifras superiores a 500 repeticiones en su meiosis. Una vez que una madre ha tenido un hijo o hija así afectado, la probabilidad de que en un siguiente embarazo nazca otro niño o niña enfermo se eleva a 50-80% (Pedrol). De igual modo se afirma que si una mujer tiene una expansión de 300 o más repeticiones, la probabilidad de que un hijo suyo tenga una forma congénita es del 60% (Cobo).

El tratamiento de estos niños puede precisar el uso de respirador en los primeros días o semanas de vida: Entre un 25 y un 50% fallecen en el curso de los primeros dos años de vida, máxime aquellos que precisan más de 2 meses de ventiloterapia (Jordán García). Los que sobreviven, van mejorando de forma progresiva en su función respiratoria aunque pueden tener neumonías por aspiración por lo que el tratamiento de las infecciones respiratorias ha de ser intensivo. La alimentación inicial precisa de sonda nasogástrica. El apoyo fisioterápico muscular general y respiratorio es muy importante en los pacientes con debilidad muscular e hipoventilación alveolar. El control cardiológico de la arritmia y trastornos de conducción es imprescindible. La dificultad de paso del alimento por el esófago puede ser mejorada con la metoclopramida (Primperán). Los dolores abdominales por megacolon pueden ser paliados con dieta rica en fibra y buen aporte de agua. La valoración evolutiva del desarrollo psíquico y motor y el seguimiento posterior, es una actuación imprescindible dada la alta frecuencia de deficiencia mental (alrededor de un 80% y de grado variable) en las formas congénitas, y la necesidad de valorar una educación normal o con apoyo psicopedagógico (Pedrol). El uso de la anestesia implica las mismas consideraciones vistas para el adulto en líneas anteriores.

Descansando (JFT)