LA VITAMINA D Y EL RAQUITISMO.

Fernando Santos Rodríguez (*), Benito Amil Pérez (**) , Oliver Pérez Rodríguez (***)

(*) Profesor Titular de Pediatría de la Universidad de Oviedo. Hospital Central de Asturias.
(**) Servicio de Pediatría del Hospital Central de Asturias.
(***) Servicio de Proceso de Imágenes y Tecnología Multimedia.

Aquí estuvo la sombra del coloso de Rodas

Noviembre del 2001

 

INTRODUCCIÓN: La vitamina D incluye dos isómeros, la vitamina D3 y la vitamina D2, ambos con el mismo componente metabólico. Las dos formas proceden de la dieta mientras que sólo la vitamina D3 o colecalciferol se sintetiza en la piel. No es en sentido estricto una vitamina, micronutriente exógeno esencial, ya que se produce endógenamente.

METABOLISMO DE LA VITAMINA D:

Formación en la piel

A partir de un precursor, 7-dehidrocolesterol, en una reacción catalizada por la luz ultravioleta, El 7-dehidrocolesterol se convierte en previtamina D3 en una cantidad que depende del tiempo de exposición al sol, de la pigmentación de la piel (la melanina disminuye la fotosíntesis de vitamina D), de la edad (ya que con el envejecimiento disminuye en contenido de 7-dehidrocolesterol cutáneo), y de la longitud de onda de la luz ultravioleta (295± 5 nm la más eficaz). Ésta a su vez, depende de la hora del día, de la latitud y de la estación del año.

La previtamina D3 se transforma en vitamina D3 por isomerización térmica. La proteína transportadora de vitamina D, una globulina de Pm 58.000 daltons, tiene mucha más afinidad por la vitamina D3 que por la previtamina D3 sacando a aquélla al torrente circulatorio y facilitando así, posiblemente, el paso de previtamina a vitamina al mantener bajas las concentraciones de ésta en la piel.

Diariamente se sintetizan en la piel de 2,5 a 10 mg de vitamina D (10 mg = 400 U.I.) no habiéndose descrito intoxicación por ella por excesiva exposición al sol, al existir vías metabólicas de protección que transforman la previtamina D y la propia vitamina D en productos inactivos.

Ingesta oral

La vitamina D se absorbe a través de los linfáticos intestinales, donde reside en la fracción de los quilomicrones y de donde es transferida a la proteína transportadora sanguínea que la lleva al hígado. Alimentos naturalmente ricos en vitamina D son pescados grasos como salmón, caballa, sardinas, arenque, anguila, aceite de hígado de bacalao, yema de huevo, etc.

Formación hepática de 25(OH) vitamina D

La vitamina D procedente del intestino o de la piel llega al hígado vehiculada por su proteína transportadora donde se convierte en el 25 hidroxi derivado por la acción de la 25 hidroxilasa de localización microsomal y mitocondrial. Este paso enzimático guarda relación directa con la cantidad de sustrato y no está fisiológicamente controlado por ningún mecanismo de "feed-back" y/o acción hormonal por lo que cuanto más cantidad de vitamina D llegue al hígado más 25(OH) vitamina D se forma. Por ello, los niveles circulantes de este metabolito, se consideran un buen indicador de la cantidad de vitamina D que hay en el organismo. Las concentraciones normales de 25(OH) vitamina D o calcifediol oscilan alrededor de 40 ng/ml considerándose valores inferiores a 10-15 ng/ml como deficitarios.

Formación de 1,25(OH)2 vitamina D o calcitriol

La 25(OH) vitamina D es transportada desde el hígado al riñón a través del torrente sanguíneo por la misma globulina que vehicula la vitamina D. De hecho, esta proteína tiene mayor afinidad por la 25(OH) vitamina D que por la propia vitamina D. En las mitocondrias de las células del tubo proximal se localiza la 1a hidroxilasa que convierte el 25 hidroxi derivado en 1,25(OH)2 vitamina D que es la forma biológicamente activa de la vitamina D. Alcanza los diversos sitios del organismo donde ejerce su acción hormonal vehiculada por la globulina transportadora de vitamina D que, posiblemente, además de transportarla, influye sobre su actividad al regular las concentraciones de calcitriol libre y/o modular el paso de este metabolito al interior de la células.

La actividad de la 1a hidroxilasa renal y síntesis de 1,25(OH)2 vitamina D está directamente estimulada por la parathormona (PTH) y por la hipofosforemia. La hipocalcemia también provoca un aumento de la 1,25(OH)2 vitamina D aunque este efecto puede estar mediado por la PTH y, quizás, también directo a través del recientemente identificado receptor de calcio que se localiza en las células del túbulo proximal.

Además de en las células tubulares se puede producir 1,25(OH)2 vitamina D en otras células, incluyendo hueso y piel, y en la placenta en el embarazo. Esta producción extrarrenal no contribuye prácticamente a los niveles circulantes de 1,25(OH)2 vitamina D ya que éstos son muy bajos o indetectables en pacientes anéfricos. En situaciones patológicas, puede sintetizarse 1,25(OH)2 vitamina D en tejidos granulomatosos (p.e. sarcoidosis, tuberculosis) o en células linfoides alteradas por virus o tumores.

El riñón puede producir también un segundo metabolito dihidroxilado a partir de la 25(OH) vitamina D que es el 24,25(OH)2 vitamina D mediante una reacción catalizada por una 24 hidroxilasa que es activada por la 1,25(OH)2 vitamina D al unirse a su receptor. Fisiológicamente, el 24,25(OH)2 vitamina D tiene una actividad biológica prácticamente nula y constituye una vía catabólica de la 1,25(OH)2 vitamina D. Se han encontrado hasta 40 metabolitos de la vitamina D siendo en su mayor parte productos catabólicos producidos en riñón, hígado y órganos diana que se eliminan por la orina y las heces, a través de la bilis, y son el resultado de diversas hidroxilaciones y oxidaciones (p.e. ácido calcitroico, 1,24,25(OH)3 vitamina D, etc.). Los principales pasos en el metabolismo de la vitamina D se representan esquemáticamente en la Figura 1.

La producción estimada de 1,25(OH)2 vitamina D es de 0,2-0,75 m g/día. Aunque su vida media en sangre oscila de 5 a 20 horas, su acción biológica en tejidos dura más, entre 2-3 semanas.

Receptor de la 1,25(OH)2 vitamina D

Aunque algunas de sus acciones biológicas puedan depender de un efecto "rápido" no dependiente del receptor, por su carácter liposoluble la 1,25(OH)2 vitamina D se comporta como una hormona esteroidea actuando en el genoma sobre un receptor nuclear de la familia de factores de transcripción activados por ligandos que se encuentra en prácticamente todos los tejidos estudiados y que tiene un dominio que se une al DNA y otro dominio que une a la 1,25(OH)2 vitamina D. De forma no totalmente aclarada la 1,25(OH)2 vitamina D forma un complejo con su receptor que se fosforila y se combina con el receptor X de ácido retinoico interaccionando para formar un heterodímero que a su vez interacciona con el elemento específico de respuesta a la vitamina D en el DNA. Ello conduce a la regulación de la transcripción del gen y de la síntesis de una variedad de proteínas, por ejemplo osteocalcina, osteopontina, y fosfatasa alcalina en osteoblastos y proteína transportadora de calcio o calbindina en la mucosa intestinal, PTH en las paratiroides, etc.

El gen del receptor de la 1,25(OH)2 vitamina D está en el cromosoma 12q13-14 y tiene ocho exones codificantes (exones 2-9) y tres exones no codificantes (1A, 1B y 1C).

Esquema del receptor de 1,25(OH)2 vitamina D3 con el sitio de unión al DNA representado por los dedos de zinc y el sitio de unión al ligando y del gen que codifica dicho receptor, mostrándose los sitios de polimorfismos según el corte con enzimas de restricción.

Los exones 2 y 3 codifican el dominio del receptor que une al DNA mientras que el dominio que se une a la 1,25(OH)2 vitamina D está codificado por los exones 4 a 9. Existen variantes alélicas que conducen a polimorfismos capaces de modificar fisiológicamente la función del receptor, por influencia sobre la transcripción del gen y la estabilidad del ARNm resultante. Estos polimorfismos podrían condicionar la respuesta a la 1,25(OH)2 vitamina D y desde este punto de vista se está estudiando su posible papel en el crecimiento del feto, del lactante y del adolescente, en los distintos grados de masa ósea, en el riesgo de osteoporosis, en la magnitud de la eliminación urinaria de calcio y en otras enfermedades como cáncer de prostata, cáncer de mama, osteoartritis, cardiopatía isquémica, etc.

Función de la vitamina D en el metabolismo mineral

En el intestino delgado

Aumenta la absorción de calcio y fósforo. El calcio se absorbe por una vía transcelular y otra paracelular en todo el intestino delgado aunque fundamentalmente en duodeno. La absorción transcelular se produce por un mecanismo activo saturable y mediado por una proteína transportadora, la calbindina, cuya síntesis está estimulada por la 1,25(OH)2 vitamina D. El calcio entra por la membrana luminal del enterocito a través de un canal epitelial de calcio recientemente identificado y también dependiente de la vitamina D. Al pasar a la célula se une a la calbindina que la transporta hasta la membrana basolateral de donde sale activamente de la célula por medio de un intercambiador Na+-Ca2+ y una ATP-asa dependiente de Ca2+. Este mecanismo es común a otros epitelios transportadores de calcio, por ejemplo, el túbulo renal distal. La unión del Ca2+ a la calbindina impide que las concentraciones de Ca2+ intracelular libre aumenten, lo que es importante ya que el Ca2+ intracelular es el segundo mensajero de varias hormonas.

La absorción paracelular de calcio se realiza a través de un mecanismo pasivo no saturable que se correlaciona linealmente con la concentración intraluminal de calcio. Puede ocurrir independiente de la vitamina D aunque la 1,25(OH)2 vitamina D aumenta la permeabilidad de las uniones intercelulares al calcio.

La absorción intestinal de fósforo tiene lugar mayormente en yeyuno e íleon por medio de dos mecanismos. Paracelular pasivo cuando la concentración intraluminal de fósforo es alta, por ejemplo, postprandialmente y transcelular activo mediante un cotransportador sodio - fósforo estimulado por la 1,25(OH)2 vitamina D y saturable con bajas concentraciones de fósforo. No se han demostrado proteínas específicas para el transporte de fósforo dependientes de la vitamina D.

En el hueso

La acción de la 1,25(OH)2 vitamina D sobre el hueso se ejerce, por una parte, a través de su acción hipercalcémica e hiperfosforémica favoreciendo la mineralización del osteoide. Por otra parte, tiene acciones complejas directas sobre las células óseas. Los osteoclastos y sus células precursoras, de la línea macrófago-monocito, no tienen receptores para la 1,25(OH)2 vitamina D y, sin embargo, tanto la 1,25(OH)2 vitamina D como la PTH son estímulos potentes de la formación de osteoclastos. Esta función la realizan a través de receptores situados en los osteoblastos y sus células estromales progenitoras (células pluripotenciales de la médula ósea con capacidad para diferenciarse en células con fenotipo osteoblástico). Así, en respuesta a la 1,25(OH)2 vitamina D los osteoblastos producen proteínas relacionadas con la formación ósea, fosfatasa alcalina, osteopontina y osteocalcina, así como enzimas proteolíticas que comienzan a degradar el osteoide, citoquinas y factores que estimulan de forma paracrina a las células progenitoras de los osteoclastos presentes en el periostio, las cuales entonces se diferencian en preosteoclastos y, finalmente, se fusionan en osteoclastos multinucleados.

En la la placa de crecimiento

En cultivos celulares de condrocitos, se ha demostrado que el calcitriol ejerce una acción proliferativa o antiproliferativa según la dosis empleada. En animales deficitarios en vitamina D, se observa un aumento del tamaño de la placa de crecimiento de los huesos largos posiblemente en consonancia con un anormal proceso de maduración de los condrocitos hipertróficos. La interfase cartílago - hueso es irregular con columnas de condrocitos desordenadas y proliferación reactiva de osteoblastos.

En riñón

Además de los efectos ya comentados sobre las células tubulares proximales inhibiendo la 1a hidroxilasa y estimulando la 24 hidroxilasa e interviniendo así en la regulación de su propio metabolismo, la 1,25(OH)2 vitamina D estimula la reabsorción de calcio en el túbulo distal. Sin embargo -explicable al menos en gran parte por su efecto sobre la absorción intestinal de calcio-, la administración de dosis farmacológicas de calcitriol se sigue de un aumento de la calciuria, de forma que la hipercalciuria es una conocida manifestación de la intoxicación por vitamina D.

En la paratiroides

Frena la secrección de PTH por un mecanismo indirecto, a través del aumento de la calcemia y actuación del calcio sobre su receptor en las células paratiroideas , y por una acción directa sobre el receptor de 1,25(OH)2 vitamina D, localizado en las células principales de la glándula paratiroidea, disminuyendo la expresión del gen de PTH.

En resumen, la vitamina D ejerce en el metabolismo mineral un efecto hipercalcémico e hiperfosforémico favoreciendo la mineralización del hueso y un activo remodelado óseo.

Acciones de la vitamina D sobre el metabolismo mineral

 

RAQUITISMO.

Término que describe los cambios macroscópicos, histológicos y radiológicos que suceden en una variedad de enfermedades con un efecto común de interrupción de la mineralización de cartílago de crecimiento. Así, pues, es característico del organismo en crecimiento. Un fenómeno conceptualmente similar en el adulto es la osteomalacia que implica un defecto de mineralización del osteoide. Sin embargo, son marcadamente diferentes la regulación fisiológica del crecimiento longitudinal, que tiene lugar en la interfase hueso - placa de crecimiento, y la del remodelado óseo, que ocurre a lo largo de toda la vida tanto en el hueso esponjoso como en el hueso cortical, por lo que osteomalacia y raquitismo son dos entidades que difieren no sólo en la edad de presentación sino también en su base fisiopatológica.

Otros conceptos que es preciso también tener claros al abordar el tema del raquitismo son los de osteopenia y osteoporosis. Hacen referencia a una disminución de la masa ósea apreciable por técnicas radiológicas y cuantificable mediante la densidad mineral ósea (BMD, cantidad de mineral/superficie ósea, expresada en g/cm2) y/o el contenido mineral del hueso (BMC, cantidad de mineral/longitud ósea, expresada en g/cm). Según criterio de la OMS, cuando estos valores están entre -1 y -2,5 DE se habla de osteopenia y cuando son iguales o menores de -2,5 DE, de osteoporosis.

Si consideramos que la mineralización del hueso se produce cuando se depositan cristales de hidroxiapatita (fosfato cálcico) sobre una matriz de osteoide, constituida por una red de colágeno I y, en un 10-15%, por proteínas no colágenas, es fácil comprender que situaciones que cursan con bajos niveles circulantes de calcio y/o fosfato y/o alteraciones en la síntesis y composición de la matriz son candidatas a conducir a raquitismo cuando asientan en un ser en fase de crecimiento. Teniendo en cuenta las acciones hipercalcémica e hiperfosforémica de la vitamina D y su efecto sobre la actividad de las células óseas, anteriormente comentado, no es de extrañar que en los niños en los que se produce una carencia de vitamina D, una alteración en la vía metabólica que lleva a la síntesis de calcitriol o una resistencia a la acción de éste se produzca un raquitismo.

-Raquitismo carencial

Es causado por un déficit de vitamina D secundario a una falta de aporte oral y, en menor grado o como factor contribuyente, a una escasa exposición al sol (no desnudez, contaminación, oblicuidad de los rayos solares, invierno, etc.). Su prevalencia en los países desarrollados ha disminuido radicalmente en las últimas décadas al extenderse el uso rutinario de suplementos profilácticos de vitamina D y el enriquecimiento de leches y fórmulas alimenticias.

Asienta predominantemente en lactantes entre 3 y 24 meses, presentando un factor de riesgo adicional aquellos niños que por haber sido pretérminos o bajos pesos al nacer experimentan una velocidad de crecimiento muy alta.

Como manifestaciones clínicas y hallazgos a la exploración física caben destacar las siguientes.

a) Generales: precoces e inespecíficas; intranquilidad, anorexia, sudoración profusa, hipotonía muscular con distensión abdominal, hábito pastoso con sobrecarga de peso.

b) Esqueléticas: en el primer trimestre, craneotabes(al palpar la cabeza, máxime en la región occipital, se nota la blandura del cráneo, semejante a una pelota de ping pong cuando se aprieta levemente con los dedos), con fontanelas amplias, prominencias parietales y eminencias frontales (caput quadratum y frente olímpica); en el 2 y 3 trimestres de la vida, rosario costal por engrosamiento de las uniones condrocostales, surco de Harrison por tracción muscular sobre las últimas costillas, deformidades torácicas; posteriormente, engrosamientos metafisarios especialmente ostensibles en muñecas, deformidades de huesos largos con formación de genu varo una vez que se inicia la deambulación; retraso en la aparición de la dentición.

Macrocefalia, hipotonía (abdominal globuloso), surco de Harrison (tórax acampanado) y rosario costal (engrosamientos condro-costales).

Detalle de la imagen anterior

Engrosamientos metafisarios y formación de "rodetes raquíticos".

Igualmente son apreciables en los tobillos.

 

c) Músculo-ligamentosas: hiperlaxitud e hipotonía generalizadas, retraso de adquisición de funciones motoras, hernia umbilical, diástasis de rectos abdominales.

d) Manifestaciones asociadas de origen multifactorial pero favorecidas por el raquitismo grave: infecciones respiratorias, anemia ferropénica y como complicaciones muy graves, neumopatía raquitógena, hipocrecimiento con deformidades y fracturas patológicas, crisis de tetania, etc.

Espasmo carpal al comprimir el brazo (mano de "comadrón") y crisis generalizada hipocalcémica (Tomada de Netter-Ciba).

 

Radiológicamente el raquitismo se puede detectar por alteraciones metafisarias consistentes en amplia separación entre epífisis y metáfisis por placa de crecimiento aumentada de tamaño, línea metafisaria irregular y desflecada secundaria a aumento de resorción ósea por hiperparatiroidismo, ensanchamiento en copa y, en ocasiones, otros hallazgos como osteoporosis, líneas con densidad de partes blandas correspondientes a formaciones longitudinales de osteoide, deformidades diafisarias, fracturas, pulmón raquítico, etc.

 

Ensanchamiento metafisario en forma de copa de champán irregular .

Obsérvese en las rodillas la gran afectación metafisaria y la incurvación de los huesos largos.

Engrosamientos y desflecamientos de la unión condrocostal, origen del "rosario costal".

 

Bioquímicamente, las concentraciones séricas de calcio y fosfato pueden ser normales ya que hay que tener presente que la hipocalcemia e hipofosforemia que podría presentarse por disminución de 1,25(OH)2 vitamina D provoca elevación secundaria de la PTH que aumenta la resorción ósea. En estados evolutivos más avanzados, la acción fosfatúrica de la PTH puede ocasionar hipofosforemia e incluso aparecer hipocalcemia por resistencia del hueso a la acción de la PTH. Característicamente, el raquitismo se acompaña de elevación de las fosfatasas alcalinas séricas, a expensas de su fracción ósea y que se considera dependiente de una hiperactividad reactiva osteoblástica por desacoplamiento del remodelado óseo. Las concentraciones circulantes de 25(OH) vitamina D se sitúan en el raquitismo carencial por debajo de 8-10 ng/ml existiendo también disminución de los niveles de 1,25(OH)2 vitamina D. El raquitismo carencial puede presentarse en nuestro medio sólo con alteraciones bioquímicas sin signos o síntomas clínicos asociados.

La profilaxis del raquitismo carencial se realiza suministrando 10 m g o 400 UI diarias de vitamina D por vía oral a partir de la primera semana de vida y, al menos, hasta los 18 meses.

El tratameinto habitualmente recomendado en los casos ya establecidos es de 50-150 mg o 2.000-6.000 UI diarias por vía oral durante 3-4 semanas, continuando luego con dosis de profilaxis una vez que se comprueba la curación de las lesiones radiológicas activas y la tendencia a la normalización de las fosfatasas alcalinas, que constituyen un buen índice evolutivo.

-Raquitismos por alteraciones secundarias en el metabolismo de la vitamina D

Pueden producirse en el contexto de enfermedades que alteren algún paso de la vía metabólica que conduce a la formación de 1,25(OH)2 vitamina D como parte de un cortejo más amplio de síntomas. Así, puede haber una pobre absorción intestinal de vitamina D en enteropatías crónicas, un déficit de formación de 25(OH) vitamina D en insuficiencias hepatocelulares severas o, más frecuentemente, una acelerada transformación de 25(OH) vitamina D a productos inactivos en niños que reciben antiepilépticos tipo fenobarbital o fenilhidantoína que inducen la actividad de enzimas hepáticos que inactivan la 25(OH) vitamina D.

 

Lesiones raquíticas severas en un niño encefalópata cuyas crisis convulsivas eran tratadas con fenobarbital, sin aporte complementario de Vit.D.

También, una deficitaria síntesis de 1,25(OH)2 vitamina D en algunas tubulopatías proximales, por ejemplo en el raquitismo hipofosfatémico en el que la baja concentración de fosfato acentúa además el riesgo de raquitismo, en presencia de hipoparatiroidismo o pseudohipoparatiroidismo o en situaciones de fallo renal crónico con disminución del número de nefronas funcionantes.

Severa lordosis lumar con acortamiento del tronco, e incurvación de extremidades por raquitismo hipofosforémico.

 

-Deficiencia primaria de 1a hidroxilasa renal

Enfermedad denominada clásicamente raquitismo vitamina D dependiente tipo I o raquitismo pseudocarencial de Prader. Hoy día se conoce que obedece a alteraciones en el recientemente clonado gen de la 1a hidroxilasa renal localizado en el cromosoma 12q13-14, en la misma zona donde se ubica el gen del receptor de 1,25(OH)2 vitamina D. Este gen tiene 9 exones y se han descrito distintas mutaciones responsables de la enfermedad. La deficiencia primaria de 1a hidroxilasa, una enzima de la familia P450, es un error innato del metabolismo que se transmite con un patrón de herencia autosómica recesiva habiéndose descrito una mayor frecuencia en población canadiense francófona donde en algunas áreas la enfermedad alcanza una prevalencia de un caso cada 2358 nacimientos. El raquitismo se manifiesta en los primeros meses de la vida, cursa con niveles indetectables de 1,25(OH)2 vitamina D y es rebelde al tratamiento con vitamina D pero responde a dosis fisiológicas de calcitriol.

-Resistencia periférica hereditaria a la 1,25(OH)2 vitamina D

Entidad referida clásicamente como raquitismo vitamina D dependiente tipo II y para la que, recientemente, se ha propuesto también el nombre de raquitismo hereditario vitamina D resistente. Es un raro error innato del metabolismo que se transmite siguiendo una herencia autosómica recesiva y que ocasiona un estado de resistencia generalizada a la 1,25(OH)2 vitamina D por mutaciones en el gen que codifica su receptor y que condicionan alteraciones bien en el dominio de la proteína que se une al ligando o en el dominio que une al DNA.

Aunque existen formas más leves de presentación más tardía, el raquitismo es en la mayor parte de los casos grave y de manifestación en los primeros meses de la vida. Los pacientes son hipocalcémicos e hipofosforémicos y tienen niveles muy elevados de 1,25(OH)2 vitamina D circulante. Muchos niños con esta enfermedad tienen escaso pelo corporal e incluso algunos de ellos son completamente calvos y presentan alopecia total incluyendo cejas y pestañas. Algunos niños mejoran espontáneamente con el tiempo sugiriendo que otros factores de transcripción nucleares pueden suplir en parte el defecto receptorial.

A diferencia de la deficiencia de 1a hidroxilasa la mayor parte de los enfermos no responden a la administración de dosis elevadas de vitamina D o calcitriol y requieren también la administración de altas dosis de calcio. La forma sin alopecia suele asociarse a alteraciones en el dominio del receptor que une al ligando y puede responder mejor al tratamiento con altas dosis de metabolitos de vitamina D. Debido al déficit de absorción intestinal de calcio por insensibilidad a la acción de la 1,25(OH)2 vitamina D, en muchas ocasiones para curar el raquitismo es precisa la administración de infusiones intravenosas de calcio durante varios meses -hasta 1 g de Ca elemento en infusiones nocturnas de 12 horas-, pudiendo luego pasarse a un tratamiento de mantenimiento con 5-6 g diarios de calcio oral.

Con respecto a la alopecia de estos pacientes se explica porque los folículos pilosos tienen receptores de 1,25(OH)2 vitamina D y aunque su aspecto histológico en biopsias cutáneas es normal, la ausencia de acción de la vitamina D impide la síntesis del pelo. La alopecia no se modifica con el tratamiento comentado anteriormente para curar el raquitismo, y su detección en un recién nacido con antecedentes familiares permite diagnosticar precozmente la enfermedad.

Es posible realizar un diagnóstico prenatal en mujeres embarazadas de familias de riesgo utilizando células cultivadas procedentes de vellosidades coriónicas o de líquido amniótico.

León: Picos de Europa (E.Peña)